本导基因VLP眼科体内基因编辑疗法BD111注射液IND获得受理

本导基因对外公布，2023年2月4日，国家药品监督管理局药品审评中心同意受理上海本导基因技术有限公司(简称“本导基因”)提交的BD111眼用注射液临床试验申请。

BD111是用于治疗单纯疱疹病毒型角膜炎(HSK)的基因编辑眼用注射液。该药物利用本导基因原创性递送技术VLP转导CRISPR基因编辑工具直接靶向切割单纯疱疹病毒(HSV-1)的基因组，达到清除HSV-1病毒基因组的目的，从而实现对疱疹病毒型角膜炎的治疗。

VLP-mRNA递送技术(BD-VLP)原理示意图

BD111是继Editas与Intellia的体内基因编辑治疗管线之后，全球第3个进入IND和临床阶段的体内基因编辑治疗候选药物，也是全球首个CRISPR抗病毒基因编辑治疗药物。BD111药物的特点为：(1)递送Cas9 mRNA，基因编辑酶在体内停留时间短，可以有效降低免疫反应和基因编辑脱靶风险；(2)仅需切割病毒基因组，不需要改变任何人的基因，临床前和IIT临床研究中均未检测到对动物或人体基因组的脱靶效应。

BD111的创新技术被《人民日报》和《科技日报》等权威媒体关注和报道，并入选2021年度“中国眼科学十大进展”。BD111已于2022年6月获得了美国FDA孤儿药资格批准。BD111也是国内首个体内基因编辑的IND申请，同步开展了FDA的IND申报，将有望引领全球体内基因编辑时代的到来。此前，本导基因与复旦大学附属眼耳鼻喉科医院洪佳旭主任于2020年开始合作开展了BD111治疗病毒性角膜炎IIT临床试验，在长期临床观察中初步证明了该创新药物的安全性和有效性。

VLP类病毒载体递送技术展露锋芒

基因编辑技术的出现和发展正在加速基因治疗药物的升级，体内基因编辑治疗的时代已经逐渐到来，但有效的体内递送技术一直是最大的挑战。病毒载体由于长时间的表达基因编辑酶，会带来安全性上的不确定性；而纳米材料则面临着效率上的挑战。在递送技术的变革过程中，类病毒体（VLP）技术横空出世，由于其较高的安全性和高效的递送效率，使它受到越来越多的关注和研究。

VLP-mRNA

2021年1月，蔡宇伽团队相继在Nature Biotechnology和Nature Biomedical Engineering杂志上发表了其自主研发的VLP-mRNA技术以及动物疾病模型的应用研究，在小鼠模型中证明了VLP递送CRISPR可治疗疱疹性基质型角膜炎（HSK）。慢病毒载体可以高效感染几乎所有的细胞，而非病毒成分mRNA具有瞬时性的特点。蔡宇伽团队利用mRNA茎环结构与噬菌体衣壳蛋白特异识别的原理，通过病毒工程技术，将两者的优点完美的结合起来，创造了新型递送技术VLP-mRNA。该技术实现了CRISPR基因编辑工具安全、高效的递送，可以确保基因编辑酶在体内瞬时表达，降低基因编辑的脱靶风险，提高基因编辑药物的安全性。

SEND

2021年8月张峰课题组在Science杂志发文称构建了SEND系统，该系统使用来自人类逆转录病毒的蛋白质，该蛋白质具有包装其RNA并将其以病毒样颗粒(VLP)形式运输到细胞外的罕见能力。研究表明SEND能够在不使用非人类蛋白成分的情况下将外源性mRNA 组分（例如Cas9）递送到体外的细胞中。张锋团队以SEND技术孵化了Aera Therapeutics。目前，SEND递送策略尚处于起步阶段，未在动物模型中应用。

eVLP

2022年1月，David Liu课题组在Cell发布了该团队开发的一种工程化无DNA病毒样颗粒（eVLP），能有效包装和递送碱基编辑器或Cas9核糖核蛋白。研究者表示他们开发的eVLP是在逆转录病毒的基础上做了大量改造和优化，以克服包装、递送和释放中的瓶颈。研究者通过对eVLP结构及包装过程优化，可以有效包装和递送碱基编辑器和CRISPR-Cas9的核糖核蛋白（RNP），能够在人类细胞、小鼠原代细胞和多种小鼠器官和组织（肝脏、大脑、眼睛）中进行有效的基因编辑。David Liu团队利用eVLP技术孵化了Nvelop Therapeutics。

VLP技术综合了病毒与非病毒的优点，既能确保基因编辑的安全性，又可以保障递送的效率，在体内基因编辑治疗上具有广泛的应用场景。David R. Liu在2022年7月的Cell 杂志以及诺奖得主Jennifer Doudna在2023年1月的Science杂志分别发表综述文章介绍了VLP技术的应用前景，展示了该技术的应用潜力。未来，本导基因将开拓VLP更广泛的应用空间，包括体内基因编辑治疗、体内DC疫苗等；通过持续不断的科学创新，为攻克难治性人类疾病贡献中国力量。

E.N.D

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